Исследователи обнаружили, что антибиотик конканамицин А нацелен на белок Nef, позволяющий иммунной системе уничтожать ВИЧ в клетках.
Команда ученых обнаружила потенциальный способ убить ВИЧ, воздействуя на белок Nef. Исследователи проверили тысячи соединений, чтобы выявить главную молекулу лекарства, которая нацелена на этот белок.
Ранее д-р Кэтлин Коллинз, профессор внутренней медицины, микробиологии и иммунологии в Мичиганском университете (UM), США, обнаружила, что ВИЧ использует Nef, чтобы уклоняться от иммунной системы организма, подавляя функционирование белка на поверхности клетки, что позволяет иммунные клетки знают, что клетка инфицирована и нуждается в уничтожении. Отключив этот белок, называемый MHC-I, инфицированные клетки могут размножаться.
Текущее исследование было направлено на то, чтобы определить, есть ли на рынке одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) препарат или молекула, которые могли бы преодолеть Nef, восстановить функционирование MHC-I и позволить собственной иммунной системе организма, в частности известным клеткам как цитотоксические Т-лимфоциты, чтобы распознавать ВИЧ-инфицированные клетки и уничтожать их.
«Мы начали скрининг библиотеки из 200 000 малых молекул и не обнаружили ни одной ингибированной Nef», — сказал доктор Марк Пейнтер, один из исследователей. Затем они обратились к доктору Дэвиду Шерману из Института наук о жизни UM (LSI).
«Часто синтетические молекулы имеют довольно низкий молекулярный вес, что означает, что они довольно малы. И если вам нужно разрушить большую поверхность или интерфейс белка, например, с Nef, небольшая молекула не будет работать хорошо или вообще не будет работать », — объяснил Шерман. «С другой стороны, библиотека натуральных продуктов, подобная той, что есть в LSI, будет содержать молекулы с большим диапазоном веса и размера».
После проверки примерно 30 000 молекул они обнаружили, что класс молекул антибиотиков, называемых плейкомакролидами, ингибирует Nef.
«Плейкомакролиды широко используются в лабораторных экспериментах, когда вы хотите отключить лизосомы. Из-за этого они считаются токсичными и опасными для использования в качестве наркотиков », — сказал Пейнтер.
Однако команда определила, что плейкомакролид под названием конканамицин A ингибирует Nef в гораздо более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для ингибирования лизосомы. «Как ведущее соединение для разработки лекарств, это довольно интересно, потому что мы можем использовать очень низкие дозы и ингибировать Nef без кратковременной токсичности для клеток», — сказал Пейнтер.
В эксперименте они обрабатывали ВИЧ-инфицированные Nef-экспрессирующие клетки конканамицином А и обнаружили, что цитотоксические Т-клетки способны очищать инфицированные Т-клетки.
«Для оптимизации состава потребуются дополнительные исследования. Нам нужно будет дополнительно отделить мощную ингибирующую активность Nef от более токсичного воздействия на лизосомальную функцию, чтобы сделать ее жизнеспособной терапией », — сказал Коллинз.
Исследователи продолжают работать над улучшением химического состава конканамицина А, чтобы сделать его еще более жизнеспособным в качестве потенциального лечения. Пейнтер отметил, что в сочетании с АРТ и будущими методами лечения, которые шокируют латентный ВИЧ-пробуждающий, терапию можно использовать для удаления любого оставшегося вируса, по сути, излечения ВИЧ.